Retos de fabricación de biosimilares: la complejidad de producir medicamentos biológicos similares

Los biosimilares no son como los genéricos. Mientras que un genérico de paracetamol es una copia exacta química del original, un biosimilar es como intentar recrear un reloj de pulsera de lujo sin tener el plano original, solo una foto del resultado final. El problema es que este reloj está hecho de piezas vivas, que crecen en células humanas o animales, y cada pequeña variación en el proceso puede cambiar su funcionamiento. Biosimilares son medicamentos biológicos que imitan a un producto de referencia ya aprobado, pero no pueden ser idénticos. Su complejidad no está en la molécula en sí, sino en cómo se fabrica. Y eso es lo que hace que su producción sea uno de los mayores desafíos en la farmacéutica moderna.

La regla que lo cambia todo: «el proceso define el producto»

En la química de los medicamentos tradicionales, si mezclas los mismos ingredientes en las mismas proporciones, obtienes siempre el mismo resultado. Con los biosimilares, no es así. Dos lotes producidos en la misma fábrica, con los mismos ingredientes, pueden tener diferencias sutiles pero críticas. Por qué? Porque los biosimilares se fabrican en células vivas -como hamsters chinos u organismos modificados genéticamente- que actúan como pequeñas fábricas biológicas. Estas células no siguen instrucciones como una máquina. Responden al entorno: temperatura, pH, nutrientes, oxígeno, incluso la forma en que se agita el tanque de cultivo. Si cambias algo, cambias la proteína resultante. Eso es lo que significa «el proceso define el producto». No puedes simplemente copiar la receta del original. Tienes que descifrar cómo lo hicieron ellos, sin saberlo.

El enigma de la glicosilación: el sello molecular que nadie ve

Una de las mayores dificultades técnicas es la glicosilación: los azúcares que se adhieren a la proteína como decoración. Estos azúcares no están codificados directamente en el ADN. Se agregan durante el proceso de producción, y su forma exacta depende de la célula, el medio de cultivo, la presión de oxígeno, y hasta el tipo de tanque que se usa. Un cambio de 2% en la glicosilación puede hacer que el medicamento se limpie más rápido del cuerpo, que no se una bien a su objetivo, o que active una respuesta inmune inesperada. Imagina que el medicamento es una llave y el cuerpo es una cerradura. Si los dientes de la llave cambian ligeramente, puede no abrir la puerta… o peor, puede abrirla cuando no debería. Los fabricantes de biosimilares deben analizar cientos de atributos de calidad con tecnologías de última generación -espectrometría de masas, cromatografía de alta resolución- para mapear esta «huella molecular» del producto original y luego diseñar un proceso que la reproduzca. Sin acceso a los secretos del fabricante original, es como intentar cocinar un plato gourmet sin saber qué ingredientes usaron, ni cómo lo cocinaron.

Escalado: cuando lo que funciona en el laboratorio falla en la fábrica

Lo que funciona en un tanque de 5 litros no funciona en uno de 2,000 litros. Al aumentar la escala, cambian las dinámicas físicas: la mezcla no es uniforme, el oxígeno no se distribuye igual, la temperatura tiene zonas frías y calientes. Las células en un gran tanque se sienten diferentes. Algunas mueren, otras producen menos proteína, otras cambian su glicosilación. Los fabricantes deben reajustar todo: la velocidad de agitación, el flujo de aire, el modo de alimentación de nutrientes. Y esto no es un ajuste sencillo. Requiere cientos de experimentos, meses de pruebas, y costos que pueden superar los millones de dólares. Muchas empresas pequeñas no pueden permitirse invertir en tanques de gran escala, ni en los espacios necesarios para instalarlos. Algunas tienen que construir nuevas salas de producción solo para acomodar un equipo. Y si el equipo falla, pierdes un lote entero. No es como perder un frasco de pastillas. Es perder toneladas de producto biológico, hecho con células vivas, que costó semanas y millones de euros producir.

Cadena de frío y logística: el reloj se rompe si se cae

Los biosimilares son frágiles. No pueden exponerse a temperaturas altas, vibraciones, o incluso cambios bruscos de presión. Durante el llenado, transporte y almacenamiento, cualquier error puede dañar la proteína. Una bolsa de plástico que se rompe, un camión que se sacude demasiado, un refrigerador que se apaga por 10 minutos: eso puede arruinar un lote entero. El tiempo es crítico. Desde que se termina la producción hasta que se envasa y se envía, cada minuto cuenta. A diferencia de una pastilla que puede durar años en estantería, los biosimilares tienen ventanas muy pequeñas de estabilidad. Por eso, la logística no es un apéndice: es parte integral de la producción. Muchas empresas no tienen infraestructura propia para manejar esto y dependen de terceros, lo que aumenta el riesgo.

Regulación: una montaña de pruebas sin mapa

Para aprobar un biosimilar, no basta con decir que es parecido. Tienes que demostrarlo. Concientemente. Con datos. La FDA, la EMA y otras agencias exigen una cantidad enorme de evidencia: análisis químicos, estudios en animales, ensayos clínicos comparativos. No es un trámite. Es un proceso que puede durar más de cinco años y costar entre 100 y 300 millones de dólares. Y cada país tiene sus propias reglas. Lo que funciona en Europa no siempre sirve en Estados Unidos o en Japón. Las agencias exigen acceso a laboratorios de alta tecnología, con equipos que solo tienen las grandes farmacéuticas. Y no basta con una prueba. Tienes que demostrar consistencia en cada lote, durante toda la vida del producto. Si cambias un insumo, tienes que volver a validar todo. Si cambias el proveedor de nutrientes para las células, tienes que volver a hacer los análisis. Es como tener que aprobar un examen cada vez que haces un lote.

La solución: tecnología, automatización y flexibilidad

Para superar estos retos, la industria está cambiando. Las tecnologías de uso único -tanques, tuberías y bolsas desechables- han revolucionado la producción. Eliminan la necesidad de limpiar y validar equipos entre lotes, reducen el riesgo de contaminación y permiten cambiar de producto en días, no en meses. La automatización también es clave. Sistemas cerrados y robóticos minimizan la intervención humana, lo que reduce errores y pérdidas. La tecnología de análisis en tiempo real (PAT, por sus siglas en inglés) permite monitorear la producción mientras sucede: si la glicosilación empieza a desviarse, el sistema alerta y ajusta automáticamente el pH o la temperatura. Y ahora, la inteligencia artificial está empezando a ayudar. Con algoritmos que aprenden de miles de datos históricos, las empresas pueden predecir qué cambios en el proceso podrían causar problemas antes de que ocurran. Esto no solo ahorra tiempo, sino que reduce el número de lotes rechazados.

El mercado: crece, pero solo para los que pueden pagar el precio

El mercado global de biosimilares pasó de 7.900 millones de dólares en 2022 a una proyección de 58.100 millones para 2030. Su crecimiento es rápido, impulsado por la expiración de patentes de medicamentos biológicos como Humira, Enbrel y Rituxan. Pero no todos pueden entrar. Solo las empresas con experiencia en biotecnología, laboratorios de alto nivel, y millones de dólares en inversión pueden competir. Las pequeñas empresas se quedan atrás. La capacidad de producción es limitada. Muchas fábricas no tienen espacio para más tanques. Y si no hay suficiente capacidad, un pequeño problema de calidad puede convertirse en una escasez de medicamentos. Por eso, la industria está invirtiendo en instalaciones flexibles, con sistemas de uso único que pueden adaptarse a múltiples productos. El mercado de equipos de bioprocesamiento de uso único crecerá de 12.900 millones en 2022 a casi 30.000 millones en 2029. Pero eso no es suficiente. La competencia se volverá más feroz. Solo sobrevivirán quienes dominen la ecuación: calidad + eficiencia + costo.

El futuro: biosimilares más complejos, mayores retos

Los próximos biosimilares no serán solo anticuerpos monoclonales. Están llegando versiones más complejas: anticuerpos bispecíficos, conjugados de anticuerpo-fármaco, proteínas de fusión. Estos productos requieren pasos adicionales: purificación extra, replegamiento de proteínas, ensamblaje de múltiples cadenas. Cada paso es una nueva oportunidad de fallar. Y cada uno exige validación propia. Si un biosimilar tiene cinco pasos de producción, y cada uno tiene un 99% de éxito, la probabilidad de que todo el lote sea perfecto es solo del 95%. En medicamentos biológicos, ese 5% de fracaso puede significar miles de dosis perdidas. El futuro no será más fácil. Será más técnico, más costoso, y más exigente. Quien lo domine, no solo ganará dinero. Salvará vidas al hacer medicamentos esenciales más accesibles.