Eventos adversos graves vs no graves: cuándo y cómo reportarlos en ensayos clínicos

En los ensayos clínicos, cada paciente que recibe un tratamiento nuevo es una oportunidad para descubrir algo vital: ¿es seguro? Pero también es un punto de riesgo. Por eso, todos los eventos adversos -cualquier cambio médico no deseado- se registran. Pero no todos se reportan igual. La diferencia entre un evento adverso grave y uno no grave no es cuestión de intensidad, sino de consecuencia. Y confundirlos puede poner vidas en riesgo o desperdiciar recursos críticos.

¿Qué hace que un evento adverso sea grave?

No es lo mismo decir que algo es severo que decir que es grave. Un dolor de cabeza intenso puede ser severo, pero si no causa hospitalización, no pone en peligro la vida y no deja secuelas, no es grave. Un evento adverso grave se define por su resultado, no por su intensidad. La FDA y la ICH (Consejo Internacional de Armonización) lo establecen claro: un evento es grave si cumple al menos uno de estos seis criterios:

• Provoca la muerte
• Pone en peligro la vida (el paciente estuvo a punto de morir)
• Requiere hospitalización o alarga una hospitalización ya existente
• Causa discapacidad o incapacidad persistente o significativa
• Provoca una anomalía congénita o defecto de nacimiento
• Requiere una intervención médica para prevenir una discapacidad permanente

Si un paciente tiene náuseas intensas tras tomar un fármaco experimental, pero no se deshidrata, no va al hospital y no pierde su capacidad de trabajar, es un evento no grave. Si ese mismo paciente sufre un infarto de miocardio al día siguiente, aunque esté estable, se convierte en un evento grave por el riesgo de muerte inminente. La clave está en el resultado, no en el dolor.

¿Cuándo debes reportar un evento adverso grave?

El plazo es corto. Muy corto. Cuando un investigador en un centro clínico se entera de un evento adverso grave, debe notificar al patrocinador del estudio dentro de las 24 horas. No hay excusas. No importa si crees que el medicamento no tiene nada que ver. No importa si el paciente tenía otra enfermedad. La regla es simple: si cumple con uno de los seis criterios, se reporta en un día.

Esto no es una sugerencia. Es obligatorio bajo la norma 21 CFR 312.32 de la FDA. Y los comités de ética (IRB) también lo exigen. En muchos centros, el IRB debe recibir el informe dentro de los 7 días siguientes. El patrocinador, a su vez, tiene 7 días para reportar a la FDA si el evento es potencialmente letal, y 15 días si no lo es. Si no se cumple, se abre una investigación regulatoria. En 2022, el 28,7% de los informes de eventos adversos enviados a la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) no cumplían con los criterios de gravedad. Eso no es error, es negligencia.

¿Y los eventos adversos no graves?

Estos son los que no cumplen con los seis criterios. Pueden ser leves, moderados o incluso intensos, pero no cambian el curso de la salud del paciente de forma duradera. Un dolor de cabeza leve, un ligero aumento de la presión arterial que se corrige con descanso, una erupción cutánea que desaparece en dos días: todos son no graves. Se registran, sí. Se documentan en los formularios de caso (CRF). Pero no se reportan de inmediato. Se incluyen en los resúmenes mensuales o trimestrales, según lo establecido en el plan de monitoreo de seguridad del estudio.

La confusión aquí es común. Muchos investigadores reportan eventos no graves como graves por miedo a ser sancionados. Pero eso sobrecarga el sistema. En 2021, el SWOG Cancer Research Network descubrió que el 31,8% de sus informes de eventos graves necesitaban corrección porque se habían clasificado mal. Eso representa casi 19 horas semanales de trabajo perdido solo en correcciones. Y eso sin contar el tiempo que los reguladores pierden revisando informes innecesarios.

La diferencia entre severidad y gravedad: el error más común

El doctor Robert Temple, exdirector adjunto de la FDA, lo dijo claro: “Confundir severidad con gravedad es uno de los errores más persistentes en la seguridad de ensayos clínicos”. En redes como Reddit, los coordinadores de investigación comparten historias de pacientes con “ansiedad severa” reportada como evento grave. Pero la ansiedad, por muy intensa que sea, no es grave a menos que lleve a intento de suicidio, hospitalización psiquiátrica o incapacidad permanente.

La NIH publicó en 2018 una guía que sigue vigente: “Severidad describe cuán fuerte es el síntoma. Gravedad describe qué le pasó al paciente”. Una fiebre de 39°C puede ser severa, pero si se controla con paracetamol y el paciente se recupera en 48 horas, no es grave. Una caída leve que no causa fractura, pero que lleva a una hemorragia cerebral por un medicamento anticoagulante, sí es grave. La gravedad no se mide con un termómetro o un dolorímetro. Se mide con el resultado.

¿Cómo evitar errores de clasificación?

Los centros de investigación más eficientes usan un árbol de decisión. Preguntas simples, en orden:

1. ¿El evento causó la muerte?
2. ¿Puso en peligro la vida?
3. ¿Requirió hospitalización o alargó una ya existente?
4. ¿Causó discapacidad o incapacidad persistente?

Si la respuesta es “sí” a cualquiera, es grave. Si es “no” a todas, es no grave. La FDA actualizó su formulario MedWatch (Formulario 3500A) en enero de 2022 para incluir casillas específicas para cada criterio. Eso ayuda. Pero no basta. El entrenamiento es clave.

Según el informe de ACRP (Asociación de Profesionales de Investigación Clínica) de 2023, el 98,7% de los mejores centros exigen capacitación obligatoria en criterios de gravedad antes de iniciar cualquier estudio. Y la mayoría exige refrescarla cada año. Sin eso, los errores persisten. En estudios de hematología y oncología, donde los pacientes ya están frágiles, la inconsistencia en la clasificación llega al 78,2%.

¿Qué cambió en 2023 y qué viene?

La FDA lanzó en mayo de 2023 una propuesta para mejorar los informes de seguridad: estandarizar los criterios de gravedad entre áreas terapéuticas y crear plazos diferenciados dentro de los eventos graves. Por ejemplo, un evento que pone en riesgo la vida pero no causa muerte podría tener un plazo más corto que uno que causa discapacidad.

La Unión Europea, desde enero de 2022, aplica el Reglamento de Ensayos Clínicos (EU No 536/2014), que unificó las definiciones en los 27 países. Antes, un evento podía ser grave en Alemania y no grave en España. Ahora, no. Eso redujo los errores transfronterizos en un 34,8%.

Y lo más interesante: la inteligencia artificial. En 2023, los sistemas de IA lograron clasificar correctamente el 89,7% de los eventos adversos según su gravedad. Los humanos, en promedio, acertaron el 76,3%. Pero la IA no decide sola. Siempre se necesita un profesional para revisar el resultado final. La FDA planea lanzar en 2024 un piloto con IA para filtrar automáticamente los informes. Si funciona, reducirá el tiempo de procesamiento en un 47,3%.

¿Por qué importa todo esto?

Porque detrás de cada informe hay una vida. Un evento grave mal reportado puede hacer que un medicamento peligroso siga en prueba. Un evento no grave reportado como grave puede hacer que un medicamento seguro se detenga por error. En 2022, el 62,7% de los costos de cumplimiento regulatorio en la industria farmacéutica se gastaron en procesar eventos mal clasificados. Eso son miles de millones de dólares. Y millones de horas de trabajo humano.

La seguridad de los pacientes no depende de cuántos informes se envían. Depende de cuántos informes correctos se envían. La clave no es reportar más. Es reportar bien.